Qu’est ce que le lugol?

Qu’est ce que le lugol?

La solution de Lugol et d’autres préparations contenant de l’iodure sont utilisées depuis près d’un siècle comme traitement adjuvant chez les patients atteints de la maladie de Graves et devant subir une thyroïdectomie. Il a été démontré que l’iodure diminue les niveaux d’hormones thyroïdiennes et réduit le flux sanguin dans la glande thyroïde. Un phénomène d’échappement a été craint, car l’effet de l’iodure n’est prétendument que temporaire. La solution de Lugol a de nombreux effets supplémentaires et est utilisée dans d’autres contextes que la thyroïde. Néanmoins, des questions se posent quant à son mode d’action, aux doses à utiliser, à son utilisation en préopératoire dans toutes les thyroïdectomies ou seulement dans quelques unes sélectionnées, voire pas du tout, à son utilisation dans d’autres formes de thyrotoxicose en dehors de la maladie de Graves, et au mécanisme agissant sur le système vasculaire et si ces effets sont limités aux seuls vaisseaux artériels soutenant la thyroïde ou non. Cette étude vise à rassembler les données actuellement disponibles sur la solution de Lugol et d’autres préparations à base d’iodure dans la gestion de la maladie de Graves et à donner quelques suggestions sur les domaines où des recherches supplémentaires sont nécessaires.


Introduction


La solution de Lugol (LS) a été développée en 1829 par le médecin français Jean Guillaume August Lugol, initialement comme remède contre la tuberculose. Il s’agit d’une solution d’iode élémentaire (5 %) et d’iodure de potassium (KI, 10 %) associée à de l’eau distillée. Il a été utilisé comme désinfectant, réactif pour la détection de l’amidon dans les composés organiques, dans les préparations histologiques, dans les procédures dentaires et dans le diagnostic des altérations des cellules cervicales, le test de Schiller (tableau 1). Dans les années 1920 déjà, le LS était administré comme prétraitement à la chirurgie de la thyroïde [1]. À cette époque, le LS est devenu le traitement préopératoire standard pour les patients atteints de la maladie de Graves (GD). Le traitement à l’iodure pouvait également être administré sous forme de solution saturée d’iodure de potassium (SSKI) ou de comprimés. Des agents cholécystographiques radio-opaques tels que l’acide iopanique contenant de l’iodure ont également été utilisés auparavant, bien que leur utilisation soit aujourd’hui limitée [2]. Ces agents sont également de puissants inhibiteurs des déiodinases de type 1 et de type 2, bloquant la conversion de T4 en T3 et de rT3 en T2 [3].

La maladie des tombes
Désinfectant
Stérilisation
Ulcères du pied
Procédures dentaires
Histopathologie
Le test de Schiller
Purification de l’eau
Urgence radiologique
Carence en iode / crétinisme
Protection contre le goitre
L’iodure est l’état ionique de l’iode qui résulte de la liaison de l’iode élémentaire (qui est corrosif) au potassium, par exemple, et qui, dans cet état, peut être plus facilement consommé ou appliqué par voie topique. Toutefois, les termes iodure et iode sont souvent utilisés de manière interchangeable. Avec le développement d’agents pharmacologiques tels que les médicaments antithyroïdiens et la thérapie à l’iode radioactif, la LS n’est plus une pratique courante dans de nombreux pays [4-6], bien qu’elle soit toujours préconisée dans les directives actuelles de l’American Thyroid Association [7], bien que cela ait été récemment contesté [8].

La DG est une maladie auto-immune courante, dont les symptômes typiques sont la perte de poids, l’intolérance à la chaleur, la tachycardie et des troubles mentaux tels que la fatigue et l’agitation. Il y a une prépondérance féminine (4:1 dans un premier épisode d’hyperthyroïdie) avec une incidence maximale entre 40 et 69 ans [9]. Les médicaments antithyroïdiens sont souvent choisis car ils sont généralement bien tolérés et peuvent induire une guérison dans environ 50 % des cas après 12 à 18 mois de traitement [10]. Ces composés pharmacologiques, le propylthiouracil, le méthimazole ou le carbimazole, bloquent la synthèse des hormones thyroïdiennes en inhibant la peroxydase thyroïdienne. En cas de goitres importants, d’intolérance aux médicaments ou de maladie récurrente, une chirurgie ou un traitement à l’iode radioactif pourrait constituer un traitement alternatif. La thérapie à l’iode radioactif, qui induit une hypothyroïdie à vie, a été la première option préférée dans la plupart des centres américains [11], tandis que dans les centres européens, les médicaments antithyroïdiens sont préférés [12]. La chirurgie est souvent une option secondaire, réalisée avec une thyroïdectomie sous-totale (<2 g), quasi-totale ou totale, afin de minimiser le risque de récidive. Pour diminuer le risque de complications vasculaires, l’hyperthyroïdie doit être prétraitée avant l’opération [7]. Cela peut se faire par des bêta-bloquants seuls ou en association avec des médicaments antithyroïdiens, avec ou sans ajout de LS. De plus, le LS pourrait également être utilisé lorsqu’il est nécessaire de contrôler rapidement la GD afin d’éviter des conséquences graves [4, 13].

Les objectifs de cette étude sont de fournir un résumé des connaissances actuelles sur le LS, y compris les autres préparations à base d’iodure dans le traitement des maladies gastro-intestinales, et de donner quelques suggestions dans les domaines où des recherches supplémentaires sont nécessaires.

Effets de l’iodure chez l’homme sain et chez le rat


L’iodure (I-) est essentiel pour la synthèse des hormones thyroïdiennes, T4 et T3. La source principale est la nourriture, souvent du sel enrichi en iode. L’apport quotidien recommandé est de 150 μg chez les adultes, avec une augmentation préférentielle chez les femmes enceintes et allaitantes [14]. L’iodure est transporté à travers la membrane basale par le transporteur Na+/I où il est rapidement oxydé par H2O2 en iode, catalysé par la peroxydase thyroïdienne et est ensuite incorporé dans la thyroglobuline. Chez les humains en bonne santé qui ne sont pas prédisposés à la thyrotoxicose, une augmentation de la synthèse des hormones thyroïdiennes peut être induite par de fortes doses d’iode, comme les agents de contraste contenant de l’iode, et après une utilisation prolongée d’antiseptiques tels que les tampons de polyvidone iodée [15], dans des compléments alimentaires comme le varech, et secondairement à des médicaments contenant de l’iode comme l’amiodarone. Les produits de contraste radiographiques et l’amiodarone peuvent contenir beaucoup plus d’iode que les besoins quotidiens, respectivement 75 mg et 320-370 mg. On a estimé que la thyroïde tolérait jusqu’à 1100 μg/iodine/day [14]. Une surcharge en iodure pourrait entraîner une hyperthyroïdie [16, 17], l’effet Jod-Basedow, qui est plus fréquent dans les zones déficientes en iode et chez les patients souffrant d’un goitre multinodulaire. L’excès d’iode peut également entraîner d’autres complications fâcheuses pour la thyroïde, telles que le goitre à l’iodure, l’hypothyroïdie induite par l’iodure et la thyroïdite subaiguë induite par l’iodure [16, 18, 19]. Ces conséquences pathologiques disparaissent lorsque l’iode est retiré [20]. Le soulagement des symptômes de la thyrotoxicose induite par l’iode peut être obtenu avec des bêta-bloquants et, dans les cas graves, avec des doses élevées de médicaments antithyroïdiens [7, 21].

Mécanismes de l’iodure sur la glande thyroïde et le phénomène de fuite
À court terme, la LS réduit les hormones thyroïdiennes T4 et T3 en augmentant l’absorption d’iode et en inhibant l’enzyme peroxydase thyroïdienne [22], atténuant ainsi l’oxydation et l’organification des hormones thyroïdiennes [23]. De plus, la libération des hormones thyroïdiennes est également bloquée [24, 25]. Ce mécanisme pourrait s’expliquer en partie par l’activation de substances telles que les iodolactones et les iodoaldéhydes, car il a été démontré qu’elles inhibent la nicotinamide adénine, la dinucléotide phosphate oxydase, la peroxydase thyroïdienne et la formation d’adénosine monophosphate cyclique (cAMP) induite par la TSH dans la thyroïde [26].

Wolff-Chaikoff est l’effet de l’iodure chez les souris normales qui conduit à une augmentation de la concentration d’iode intrathyroïdien dans les 24-48 h et à une diminution subséquente de la synthèse des hormones thyroïdiennes [27]. Chez les sujets sains, il y a une adaptation à l’excès d’iode par un mécanisme d’autorégulation dans la thyroïde, qui sert de défense contre les fluctuations de l’apport en iode et permet d’échapper à l’inhibition paradoxale de la synthèse des hormones qu’une très grande quantité d’iode induit. Une autorégulation défectueuse ou absente peut se produire chez des patients prédisposés, comme ceux atteints de thyroïdite euthyroïde de Hashimoto et chez les patients atteints de la maladie de GD traités à l’iode radioactif ou par thyroïdectomie subtotale [28]. Ainsi, ces derniers sont plus susceptibles de développer une hypothyroïdie secondaire à une surcharge en iode. L’hyperthyroïdie survient plus fréquemment chez les sujets déficients en iode et chez les patients atteints d’un goitre multinodulaire.

L’évasion de l’effet Wolff-Chaikoff aigu est associée à une diminution du sympathisant sodium/iodure de la thyroïde entraînant une réduction de la concentration intrathyroïdienne d’iodure [29]. Il existe également une forme d’évasion suite à une thérapie à l’iodure dans la GD qui a été décrite comme courante [30, 31]. Ainsi, dans le traitement des patients atteints d’hyperthyroïdie par LS, une exacerbation des niveaux d’hormones thyroïdiennes pourrait être une conséquence après une période de blocage de la thyroïde, car la glande a été chargée de substrat d’iode pour la synthèse des hormones [32].

Cependant, dans l’étude de Takata et al., une combinaison de solution d’iodure et de méthimazole a été utilisée pendant 8 semaines [33]. L’utilisation de l’iodure a été arrêtée lorsque les patients présentaient une T4 libre normale. Onze patients (25 %) ont échappé à l’effet Wolff-Chaikoff, et trois n’en ont tiré aucun bénéfice. De plus, dans une autre étude incluant des patients atteints de GD légère qui ont reçu un traitement primaire par LS (50-100 mg par jour), le contrôle de l’hyperthyroïdie après 12 mois était comparable à celui observé chez les patients recevant un traitement au méthimazole à faible dose [34]. La fréquence et la précocité des évasions ne sont pas claires, mais une étude d’observation réalisée au Japon a montré qu’un traitement à long terme par la LS seule ou en combinaison avec des médicaments antithyroïdiens a été utilisé, 29/44 (66 %) ayant été bien contrôlés avec 100 mg de LS par jour seule pendant 7 ans [35]. Dans une autre étude portant sur 21 patients souffrant d’hyperthyroïdie et recevant quotidiennement de l’iodure, les niveaux d’hormones ont recommencé à augmenter après trois semaines chez certains, mais d’autres sont restés euthyroïdes même après six semaines [36]. La réactivation de la thyrotoxicose pourrait, dans une certaine mesure, s’expliquer par une stimulation du système immunitaire, car une élévation des anticorps contre les récepteurs de la TSH a été constatée chez des patients euthyroïdiens avant l’opération avec 60 mg d’iodure deux fois par jour pendant 10 jours [37]. Cependant, dans le cadre d’un traitement à long terme à l’iodure, on a constaté une diminution de ces anticorps [35].

Effets vasculaires


Plummer a observé une diminution de 75% de la mortalité associée à la thyroïdectomie lors de l’introduction de la LS [1]. À cette époque, le taux métabolique a diminué ainsi que les symptômes. En complément de l’effet sur les réductions de la T4 et de la T3, des effets vasculaires ont été intéressants et déjà en 1925, une compression intrathyroïdienne des vaisseaux sanguins a été décrite après la thérapie par LS [38]. La réduction du flux sanguin a depuis lors été décrite comme un effet de la LS chez les patients atteints de DB avec différentes méthodes. Chez 9 sujets atteints de DB, l’absorption de thallium a été réduite d’un tiers après 10 jours de LS (0,5 ml tds) [39], et les auteurs ont spéculé que cela pouvait être le résultat d’une diminution de la perfusion, car la quantité de colloïde avait augmenté. Une réduction de la vascularité mesurée avec du 99mTC-pertechnétate après la LS a également été démontrée (40). Dans un certain nombre d’études sur des personnes atteintes d’euthyroïdie et souffrant de GD, la LS a montré une diminution du débit sanguin, de la vascularisation de la thyroïde et des pertes sanguines peropératoires pendant la thyroïdectomie [39, 41-44].

Lors d’un récent essai randomisé sur des patients recevant du LS, les pertes sanguines médianes (50 contre 140 ml) et les durées opératoires (138 contre 150 min) étaient également nettement inférieures à celles des témoins [45]. La réduction des pertes sanguines est associée à une réduction de 60 % du facteur angiogénique systémique (VEGF) et de 50 % de l’interleukine-16 [46]. On ignore si d’autres médiateurs angiogéniques sont également impliqués. En outre, la densité des microvaisseaux, calculée par ultrasons, a montré une diminution du flux sanguin après 10 jours de 10 gouttes d’iodure (74,7 contre 54,4, ml/min), une diminution de la perte sanguine (128,6 contre 108,7 ml) et une expression moindre de CD34 mesurée par immunohistochimie [42]. D’autre part, une autre étude n’a démontré aucune différence dans la perte de sang ou la durée de l’intervention chirurgicale en comparant 13 patients sous iodure contre 24 sous antithyroïdiens [47].

Traitement par LS


LS a un goût amer et est également corrosif, ce qui doit être masqué par une boisson sucrée comme le jus de pomme. Les doses appliquées proviennent de l’expérience plutôt que d’essais prospectifs randomisés et contrôlés (tableau 2). Historiquement, Plummer utilisait 80-320 mg d’iodure par jour, ce qui a été établi comme un prétraitement avant une thyroïdectomie dans le district de Gand [1]. Cependant, l’efficacité de doses beaucoup plus faibles a également été étudiée à la fin des années 1920 à 1960, également dans le cadre d’un traitement à long terme. Thomson et al. ont découvert que 6 mg d’iode par jour provoquaient une euthyroïdie chez la plupart des patients (48), et que des doses aussi faibles que 1 mg étaient également efficaces (49). Les rapports sur les évasions et le développement des médicaments antithyroïdiens et de la thérapie radioactive ont ensuite découragé les médecins de cette voie de traitement.

Publication Solution de Lugol 5-8 mg/goutte SSKI 50 mg/goutte Comprimé KI iodure mg/jour Durée du traitement Nombre de patients avec iodure
Plummer [1] 10 gouttes od to qid 80-320 10 jours 600
Feek 1980 [54] 60 mg tds ? 10 jours 10
Roti 1988 [57] 6 gouttes bd 456 10 jours 8
Kaur 1988 [6] 0,4 ml tds 15 10 jours 24
Tan 1989 [51] 0,5 ml par jour 50 10 jours 10
Philippou 1992 [36] 10 gouttes tds 114 3-7 semaines 21
Erbil 2007 [42] 10 gouttes tds 114 10 jours 17
Takata 2010 [33] 50 mg par jour 38,2 4,9 ± 3,8 semaines 32
6,2 ± 3,1 semainesa 37
Uchida 2014 [34] 50-100 mg par jour 35-75 1 an 30
Okamura 2014 [35] 50 mg par jour 10-800 ans 44
Sato 2015 [50] 50 mg par jour 38,2 jusqu’à 90 jours 161
Yilmaz 2016 [43] 0,8 mg/kg 56b 10 jours 20
Fischli 2016 [52] 13 gouttes tds 243,75 10-14 jours 10
Calendrier 2017 [4] 5 gouttes tds 100,5 7-10 jours 27
Ross 2016 [7] 5-7 baisse les tds 40-56 10 jours
(Directives ATA) 1-2 gouttes tds 50-100
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SSKI solution saturée d’iodure de potassium

a Avec l’ajout de 30 ou 15 mg de méthimazole par jour, traitement à l’iodure plus long dans le groupe recevant la faible dose de méthimazole

b Dose chez un homme de 70 kg

Takata et al. ont démontré que la normalisation de la T4 libre était plus rapide avec une combinaison de LS et de médicaments antithyroïdiens, que le méthimazole seul, cependant, la rémission ne différait pas au cours d’un suivi de 4 à 5 ans [33]. Dans une autre étude japonaise, la combinaison a également entraîné une plus grande proportion d’hormones thyroïdiennes normalisées à 30 et 60 jours par rapport aux médicaments antithyroïdiens seuls [50]. Dans ces deux études, l’iodure a été arrêté lorsque la T4 libre s’est normalisée. Dans les directives de l’ATA, il est recommandé de prendre 5 à 7 gouttes trois fois par jour de LS ou 1 à 2 gouttes de SSKI (50 à 100 mg d’iodure) 10 jours avant une thyroïdectomie. Les SSKI contiennent 1 g d’iodure de potassium par ml. Une dose d’iodure de 5 gouttes de LS trois fois par jour équivaut à 100,5 mg d’iodure par jour [4]. Yilmaz et al. ont utilisé une dose deux fois plus élevée dans leur étude [43]. D’autres doses d’iodure ont également été appliquées, telles que 150 ou 375 mg par jour [36, 51], toutes ayant un bon effet sur la réduction de la T4 libre et de la T3 libre. Des doses plus faibles de 50 mg de KI ont également été appliquées (équivalent à 38,2 mg d’iodure) [50]. Dans le cadre d’un traitement à long terme, 10 à 400 mg d’iodure ont été utilisés, et 40 % ont obtenu une rémission avec l’iodure seul au cours d’un suivi de 17,6 ans (fourchette 8,6-28,4) [35]. Ainsi, les doses utilisées varient considérablement et on ignore quelle dose a les effets vasculaires les plus favorables.

En cas de GD non contrôlée, ou si des effets indésirables des médicaments antithyroïdiens se développent tels que l’agranulocytose ou l’insuffisance hépatique, le traitement de secours par LS est une option. L’iode radioactif pourrait également être déployé, mais la crainte d’une tempête de la thyroïde si la fonction thyroïdienne est exacerbée par cette thérapie pourrait faire de la LS suivie d’une thyroïdectomie un choix raisonnable. Nous avons récemment démontré que la LS dans ce cadre était efficace et diminuait à la fois les niveaux d’hormones thyroïdiennes et le rythme cardiaque avec peu d’effets secondaires [4]. Dans une étude suisse, les patients présentant une T4 libre élevée et une T3 libre ont été prétraités avant l’opération avec des bêtabloquants, 2 mg de dexaméthasone (pour inhiber la conversion périphérique en T3) et 13 gouttes de LS trois fois par jour (243,75 mg d’iodure par jour) pendant 10-14 jours, et ont acquis une normalisation quasi-totale des hormones thyroïdiennes [52].

Composés iodure et teneur en iode


Il existe plusieurs composés d’iodure disponibles. Classiquement, le LS est prescrit à la dose de 5 à 10 gouttes trois fois par jour, chaque goutte contenant 5 à 8 mg/goutte [7, 42], ou 1 à 2 gouttes de SSKI, 50 mg/goutte trois fois par jour. Des doses plus élevées de SSKI ont également été utilisées [53]. Des comprimés d’iodure, si disponibles, contenant 60 mg ont été administrés trois fois par jour [54]. Au Japon, des comprimés contenant 50 mg d’iodure de potassium (KI) ont été utilisés [34, 35, 50]. En examinant la teneur en iodure d’une solution dentaire à 5 % (iode et iodure de potassium), on a constaté que la teneur en iodure était de 6,7 mg/goutte, soit l’équivalent de LS [4]. Des doses plus faibles ont été souscrites lorsqu’un traitement à long terme est prévu, plutôt que comme complément préopératoire [33, 48-50].

Effets indésirables


Le LS et d’autres préparations à base d’iodure semblent avoir une faible fréquence d’effets indésirables. À des doses 1000 fois supérieures aux besoins nutritionnels normaux, les effets secondaires peuvent comprendre : acné, perte d’appétit ou maux d’estomac. Les effets secondaires plus graves sont la fièvre, la faiblesse, une fatigue inhabituelle, un gonflement du cou ou de la gorge, des plaies dans la bouche, des éruptions cutanées, des nausées, des vomissements, des douleurs d’estomac, un rythme cardiaque irrégulier, un engourdissement ou des picotements des mains ou des pieds, ou un goût métallique dans la bouche. (www.medicinenet.com/potassium_iodide-oral/article.htm Consulté le 10 août 2017). Dans l’étude de Sato et al., les effets indésirables d’une combinaison de méthimazole 15 mg et d’iode inorganique (comprimés KI) à la dose de 38,2 mg par jour étaient moins fréquents que dans un groupe de patients traités avec du méthimazole seul à la dose de 30 mg par jour [50]. Nous avons constaté que 15 % des patients traités avec la LS ont subi des effets indésirables légers, principalement sous forme d’éruptions cutanées [4]. Okamura et al. ont étudié des patients atteints de GD avec des effets indésirables aux médicaments antithyroïdiens qui ont été remplacés par des comprimés de KI [35]. Les seuls effets indésirables constatés ont été une augmentation transitoire des anticorps des récepteurs de la TSH et une hypothyroïdie chez quelques patients. Cependant, une réaction de type anaphylactique a été signalée lors de l’utilisation de la LS dans le diagnostic des altérations des cellules cervicales (test de Schiller) [55]. D’autres effets indésirables tels que la sialadénite associée à l’iodure (oreillons à l’iodure) après l’application d’un produit de contraste à l’iodure (56) et des ulcères oesophagiens ont également été décrits. Des réactions allergiques aux composés iodés sont possibles, et le traitement de la LS chez les patients atteints de dermatites herpétiformes doit être effectué avec prudence car cela est lié à la sensibilité à l’iode

Orientations futures de la recherche


La plupart des études sur la thérapie de la sclérose en plaques ont été rétrospectives et souvent avec peu de participants. Récemment, les questions relatives à la perte de sang et aux effets sur le système vasculaire ont été remises en question en raison du manque d’essais randomisés appropriés [8]. Cependant, nous avons procédé ici à un examen complet de la littérature sur la thérapie à l’iodure, les doses à appliquer, les effets sur le système vasculaire et les traitements à court et à long terme, en examinant également le phénomène de fuite, les limites et les connaissances actuelles.

Il est nécessaire de mener à l’avenir des enquêtes prospectives avec un nombre suffisant de participants, mais aussi des essais contrôlés randomisés ainsi que chez des patients atteints d’une maladie de GD légère ou grave. Cela nous permettrait de tirer des conclusions fermes si la GD, seule ou en combinaison avec des médicaments antithyroïdiens, affecte effectivement le temps opératoire, la perte de sang et les complications chirurgicales telles que l’hypocalcémie et l’endommagement du nerf laryngé récurrent. L’efficacité d’un traitement à long terme de la LS doit également être étudiée plus en détail. Il n’est pas prouvé que l’origine iodée, l’ethnicité ou d’autres facteurs fassent du nombre relativement faible de patients échappant au blocage de l’iodure au Japon un phénomène qui ne doit pas être craint dans la même mesure que par le passé. Pour explorer ce phénomène, des recherches doivent être menées dans des régions ayant des origines iodées différentes, en se concentrant sur le contrôle de la DB, le degré d’évasion de la thérapie et les effets indésirables. Les effets indésirables doivent être mieux enregistrés, tant dans le cadre de l’utilisation à court terme que dans celui de l’utilisation à long terme de la thérapie par la LS. La dose optimale de LS doit également être clarifiée. De plus, les mécanismes de la LS, en particulier sur le système vasculaire, sont intrigants et méritent des recherches plus approfondies. Il est fascinant de constater que près de 200 ans après l’invention de ce composé, et 100 ans après qu’il soit devenu un traitement contre la DB, nous ne comprenons toujours pas entièrement comment les effets sur le système vasculaire sont médiés. Nous ne savons pas non plus si les effets sur la vascularisation de la maladie de Günther sont présents dans d’autres maladies thyroïdiennes telles que le goitre ou les maladies multinodulaires, ou dans d’autres lits vasculaires du corps.

Conclusion


La LS est préconisée depuis près de 100 ans dans le traitement de la DG. Elle a des effets sur la diminution des hormones thyroïdiennes, et peut-être sur la réduction du flux sanguin pendant la thyroïdectomie. La LS est utilisée à la fois en combinaison avec des médicaments antithyroïdiens en préopératoire lors de thyroïdectomies planifiées dans certains centres de façon routinière, et seule comme thérapie de secours si des effets secondaires graves aux médicaments antithyroïdiens se sont produits. Ces effets, en particulier sur le système vasculaire, doivent être étudiés plus en détail, ainsi que la fréquence des cas où il est possible d’échapper au blocage de la LS, les mécanismes d’action, les doses à appliquer et l’enregistrement des effets secondaires.

fred

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